膜分離技術(shù)在提取中藥有效成分中的應(yīng)用

　　中藥通常含有生物堿、黃酮類、苷類、蒽醌酮類、蛋白質(zhì)、多糖、鞣質(zhì)、樹脂、淀粉等，化學(xué)成分非常復(fù)雜。研究表明中藥的活性成分分子量一般不超過1000，而無活性成分的分子量大多在50000以上。傳統(tǒng)的中藥提取生產(chǎn)方式，表現(xiàn)出很多自身難以克服的不足和缺陷，己不能適應(yīng)現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展及患者對藥品質(zhì)量的要求。

　　膜技術(shù)與常規(guī)的離心分離、沉降、過濾、萃取等方法相比，具有明顯的潛在優(yōu)勢：可連續(xù)生產(chǎn)，分離效率高，有效成分保留率高；膜分離過程沒有相變，具有節(jié)能、高效特點，且無二次污染；操作過程一般比較簡單，經(jīng)濟性好；可在常溫下連續(xù)操作, 特別適用于熱敏性物質(zhì)的處理。可有效地克服無效成份量大而有效成分量低等共性缺點，將中藥制成品質(zhì)精良、療效顯著的現(xiàn)代制劑。

　　1、超濾膜在中藥液體制劑生產(chǎn)中的位置

　　在中藥液體制劑生產(chǎn)過程中，膜分離技術(shù)主要用于二個生產(chǎn)位置，一是用在提取液除雜分離工序，二是用在制劑除雜（除熱源)分離工序。確定工藝位置時，要考慮物料、膜材、藥質(zhì)要求和生產(chǎn)過程特性要求及影響。超濾膜具有代替冷沉和醇沉除雜的功能，提高收率縮短生產(chǎn)周期。

　　2、超濾膜分離工藝條件的選定

　　膜工藝位置選定后，將根據(jù)膜材結(jié)構(gòu)特點、屬性、功能特征等選膜材；根據(jù)藥品物料分子結(jié)構(gòu)、化學(xué)性質(zhì)、流變學(xué)特性要求等選膜組件形式；根據(jù)試驗數(shù)據(jù)，藥品質(zhì)量等要求選膜級別; 根據(jù)工藝流程和驗證要求配置系統(tǒng)。常用的UF有卷式膜、管式膜、中空纖維膜、板式膜等。

　　2.1、物料、膜材特性及影響

　　1)、提取液成分和膜材影響超濾質(zhì)量及效率。生產(chǎn)試驗中發(fā)現(xiàn)同一工藝參數(shù)藥液過同級別膜，膜材不同時透過率不同( SHL品種PES透過率為91%、CA為96%)；試驗中還顯示同級別膜過濾酚酸類金銀花提取液過濾速度大于木脂素類連翹提取液，連翹提取液過濾速度大于黃酮類黃芩提取液。另有試驗數(shù)據(jù)顯示PS超濾膜對生物堿類分離成分透過率影響明顯，即用1萬分子量CA膜超濾枳實藥液時辛弗林透過率為99%，用PA膜超濾辛弗林透過率為33.3%。揮發(fā)油成分在過1萬分子量PS、CA膜時，透過率僅為11.6%和17.53%，而超濾有機酸、單萜苷和環(huán)烯醚萜等成分時透過率可達到94%以上，用1萬分子量CA。膜過濾牡丹皮的丹皮酚類成分時透過率僅能達到53.1%，說明藥液成分及膜材影響有效成分的透過率，藥物分子量與膜分子量不是對稱概念。

　　2)、新膜和不同膜材吸附性不同。試驗數(shù)據(jù)顯示1萬分子量PS膜材超濾黃芩藥液時，首次黃芩苷收率為53．8%，二次黃芩苷收率為71.8%，三次超濾時黃芩苷收率為80.6%，以后逐次增加收率；2萬分子量CA膜材中空纖維膜首次超濾黃芩藥液黃芩苷收率為93.7%，二次超濾時收率為95.2%，以后逐次增加收率。

　　2.2、生產(chǎn)工藝過程要求及影響

　　由于產(chǎn)品生產(chǎn)中會遇到單復(fù)方制劑提取料液的濁度、PH 高低、熱變溫度及時間、濃度、粘度、導(dǎo)電性、金屬離子、通量透過速率、壓力、過濾時間、膜清洗、再生時間和精濾前預(yù)處理水平等影響，這些都將直接影響到膜組件及過濾器選用。

　　2.2.1、超濾前預(yù)處理

　　規(guī)模化提取液的預(yù)過濾可選用0.65-1.2μm錯流微濾膜，或直接選用2-7萬左右分子量無機膜進行超濾。

　　2.2.2、濃度對料液通量透過速率、截留率的影響A產(chǎn)品生產(chǎn)中超濾藥液的通量與壓力關(guān)系曲線如下，(圖1)為膜壓力對S－L藥液(1.5mg/mL)通量影響曲線，即0.3MPa壓力前通量增加，隨后開始降低，總通量與膜面成正比; (圖2)為膜壓力對SH、HQ藥液(0.8mg/mL，12mg/mL) 通量影響曲線，SH藥液膜通量與壓力           成線性關(guān)系，HQ藥液高通量僅在0.25MPa壓力前成線性關(guān)系，其后壓力增加但通量增加不多。

　　2.2.3、料液PH值(離子強度)對料液通量的影響

　　(圖3)顯示料液PH值對料液通量有影響，藥液PH值變化會導(dǎo)致一部分料液發(fā)生化學(xué)變化和溶解性，比如HQ是堿溶物藥液，PH值低時則通量降低(同時截留率增加)，酸溶物料其過濾特性與HQ相反。

　　2.2.4、溫度對料液透過速率、截留率的影響

　　由(圖4)和(圖3)可以看出，料液溫度增高藥液通量透過速率提高，截留率則降低。普通膜對料溫的適應(yīng)范圍4～35℃，耐溫膜可以達到50～70℃或更高。料液溫度低時粘度增加通量也隨之下降；還有些含有酯類成份多的藥液在4℃以下時開始凝聚成聚合物，并從料液中“析出”，一些可溶性體開始變成半不溶物體料液這些物理特性會影響藥液截收率，使酯類和極性小的藥液不易過濾分離。

 

　　2.2.5、超濾時間及再生(浸泡)時間對通量的影響

　　膜通量的變化常常伴有膜的污染、劣化問題、通量和截留率的變化。藥液過濾及再生時間(通量)與膜材組件型式、料液潔凈理化指標(biāo)參數(shù)等有直接關(guān)系，PC材質(zhì)的親水膜水溶液則易通過且不易污染，若藥液中雜質(zhì)或粘稠物較多，過濾面積較小流量又大，濾膜通量則會在很短的時內(nèi)迅速降低，初濾后藥液進入UF一般可運行3h左右，HQ藥液等壓和不等壓對通量的影響見(圖5與圖6)，料液通量等壓下運行一般在0.5h后開始下降;UF清洗再生時，要考慮膜材、污染物和清洗劑特性，用0.1%～0.15%NaOH 溶液清洗超濾膜的再生時間一般不應(yīng)少于6h，否則易影響膜的使用壽命和截留、通量和效率。

　　生產(chǎn)及試驗數(shù)據(jù)顯示，提取工序使用2～7萬左右分子量超濾膜，可去除大部分不溶性雜質(zhì)；在液體制劑工序使用0.5～2萬左右分子量超濾膜可去大分子等雜質(zhì)及熱原，中藥成分類別和膜材料等因素對中藥成分透過率及通量有明顯影響。

　　膜分離技術(shù)在中藥產(chǎn)業(yè)中的應(yīng)用主要涉及以下幾個方面：提取中藥有效成分，制備中藥注射劑、中藥口服液、中藥浸膏、中藥藥酒等。

　　1、提取中藥有效成分

　　用膜分離法提取中藥中的活性物質(zhì)，可克服常規(guī)方法提取率低，消耗大量有機溶媒，操作復(fù)雜的缺點。對于幾千分子量以上的中藥成分采用超濾膜分離技術(shù)進行濃縮，濾除藥液中水分和小分子量雜質(zhì)可達到節(jié)省能耗提高藥品純度的效果。

　　2、制備中草藥注射劑

　　應(yīng)用膜分離技術(shù)除雜、除菌、除熱原，無需高溫或其它化學(xué)方法，在常溫下進行，效果好，完全能達到藥典要求。采用超濾膜去除中藥注射劑中的熱原，可縮短生產(chǎn)周期，且大大提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。由于中藥液中藥效成分，如黃酮類、生物堿類、總昔類等成分，其相對分子質(zhì)量都在1000以下，因此超濾膜并不會截留藥液中的有效成分，在熱原去除的同時，還可以相應(yīng)增加產(chǎn)品收率，比用活性炭等吸附劑吸附除熱原、高溫消毒除熱原的傳統(tǒng)方法優(yōu)越許多。注射劑使用超濾除熱原除菌是最適合的，可以使產(chǎn)品達到靜脈注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

　　3、制備中藥口服液

　　將膜技術(shù)用于口服液的制備，可以省去醇沉、水沉、濃縮、過濾、冷沉、滅菌等工序，大大節(jié)省了工時，縮短了生產(chǎn)周期，尤其是避免了因加熱滅菌，而出現(xiàn)的絮狀沉淀。與采用傳統(tǒng)工藝制備的成品制劑相比，超濾法不僅能夠更好地除去雜質(zhì)，并能有效地保留原方配伍成分，有效成分損失較少，成品穩(wěn)定性優(yōu)于傳統(tǒng)產(chǎn)品。

　　4、制備中藥浸膏

　　先將中藥材用水煎煮，提取有效成分，再經(jīng)過過濾、濃縮、干燥，制成片狀或丸狀等劑型。所得的制劑中，常含有大量雜質(zhì)，如淀粉、多糖、蛋白質(zhì)、樹脂、粘液質(zhì)等，使得浸膏制劑存在崩解緩慢、服用量大等缺點。用膜技術(shù)制備的中藥浸膏，可以克服采用傳統(tǒng)方法所制備的中藥浸膏制劑崩解緩慢的缺點，縮小后浸膏的體積為原來的20%-30%，使各種內(nèi)服固體劑型藥量減少，同時可提高浸膏中有效成分的含量。

　　5、制備藥酒

　　膜分離技術(shù)用于藥酒生產(chǎn)可提高藥酒的澄明度，采用膜分離技術(shù)進行制備中華鹿龜神酒的工藝研究，研究表明:采用膜分離技術(shù)制備中藥勾兌酒，對提高成品酒的內(nèi)在質(zhì)量、穩(wěn)定性和澄明度有良好效果，提高了中藥保健酒的質(zhì)量、營養(yǎng)及功能。

　　膜分離技術(shù)在中藥生產(chǎn)中的應(yīng)用展望

　　膜分離技術(shù)是對傳統(tǒng)分離技術(shù)的一次革命，它應(yīng)用于中藥現(xiàn)代研究中具有許多傳統(tǒng)方法無法比擬的優(yōu)點，在濾除雜質(zhì)，提高注射用水質(zhì)量，改變傳統(tǒng)中藥生產(chǎn)工藝，提高中藥制劑質(zhì)量，減少服用劑量，提高生產(chǎn)效率，低環(huán)境污染等方面起到了積極的作用，為中藥有效部位的篩選提供了新的模式和途徑，具有良好的應(yīng)用前景。隨著中藥現(xiàn)代化研究的不斷深入，適用于中藥特殊要求的膜材質(zhì)和膜成套設(shè)備的研究開發(fā)，膜分離技術(shù)中存在的問題將得到很好的解決，膜分離技術(shù)必將推動中藥生產(chǎn)工業(yè)的發(fā)展，為社會帶來巨大的經(jīng)濟效益和社會效益。